Kamui es un ninja del período Edo durante el gobierno del cuarto miembro del Shogunato Tokugawa, Ietsuna Tokugawa entre 1651 y 1680, que decide desertar de su clan. Al hacerlo es acosado por los demás miembros del mismo; quienes quieren matarlo por considerarlo un traidor. Por eso Kamui debe vagar constantemente por Japón para escapar de ellos y usar toda su inteligencia y grandes habilidades para sobrevivir. En el transcurso de la serie Kamui comienza a sufrir de paranoia como consecuencia de su situación de perseguido. Kamui desconfía de la gente al creer que todos ellos quieren asesinarlo. La serie transcurre en tonos grises y un ambiente triste, quizás reflejando la miseria, pobreza y violencia de este período en especial de la historia de Japón.